自2016年起，北京大学人民医院栗占国教授课题组多次在国际知名杂志上发表了关于“低剂量白介素(IL)-2治疗系统性红斑狼疮”的研究论文。该研究也先后登上了美国风湿病年会、国际免疫大会、亚太风湿病年会等多个国际会议的舞台，广受赞誉。已有大量临床研究证明，低剂量白介素-2（IL-2）对系统性红斑狼疮（SLE）的治疗有明显疗效，患者耐受性好，已用于临床。

为进一步规范低剂量IL-2的临床应用，全国40多位风湿病学、免疫学及药学专家对低剂量IL-2治疗的适应症、用法以及对感染、肿瘤和妊娠等的影响进行总结，制定了《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》（简称“推荐意见”），并发表在《中华风湿病学》杂志上。


本文简要介绍 IL-2 及调节性T细胞(Treg)在 SLE 发病中的作用，解读《低剂量白细胞介素 -2 治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》，以期帮助临床医师掌握和使用低剂量 IL-2 治疗SLE。

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IL-2与SLE

SLE 是一种全身性自身免疫病， 具有多器官受累、病情复杂及容易复发等特点。该病在国内的患病人数近百万，临床缓解率低。常规治疗包括糖皮质激素和免疫抑制剂，但部分患者疗效欠佳或因药物不良反应而不能耐受。


在SLE中调节性T细胞和效应T细胞的比例明显失衡，调节性T细胞数目及其抑制效应T细胞增殖的功能明显降低，而效应T细胞比例明显增加，从而使自身抗原的免疫耐受平衡被破坏，造成自身组织器官损伤。


IL-２是调节免疫细胞分化和维持免疫平衡的关键细胞因子，但在 SLE中 IL-２水平明显降低， 且与疾病活动呈负相关，可能是造成调节性T细胞减少和功能低下的重要因素之一。


最近，国内外临床研究表明低剂量 IL-２可用于治疗SLE， 通过上调调节性 T 细胞和抑制促炎症的效应T细胞，从而达到治疗目的。

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推荐意见解读

本次推荐意见是在国内外同行临床实践的基础上，由专家们反复讨论完成的，一共包含2条总则和9条推荐意见，很值得临床医生借鉴。总则是：1.应在与患者充分沟通的前提下，医患双方共同协商决定治疗。2.应根据病情严重程度、活动性及个体差异，决定治疗的剂量、用法及疗程，这是总则问题。9条推荐意见则包括：

  • 在适应症上，低剂量IL-2可用于活动性SLE患者，患者耐受性好，除了少数患者注射部位反应和一过性发热外，未发现严重不良反应。

  • 使用方法为皮下注射，50万～100万IU/m2/d。其剂量和用法应个体化。常用治疗方案为隔日1次，皮下注射，连续两周，可间隔两周继续使用，两周为一个疗程。根据病情缓解程度，使用3～6个疗程，病情改善后，根据患者情况逐渐减少给药频次，维持病情稳定。

  • 联合用药方面，在肝移植患者中，低剂量IL-2和钙调磷酸酶抑制剂他克莫司合用，可改善他克莫司对Treg数目及功能的抑制，增强他克莫司的免疫抑制及免疫耐受作用。一般认为，低剂量IL-2治疗SLE可联合激素、丙球、羟氯喹及免疫抑制剂，包括霉酚酸酯等药物。目前未发现IL-2增加联合用药的不良反应，但仍需进一步临床研究证实。

  • 对于有感染风险的SLE患者，低剂量IL-2的使用需谨慎，应密切观察病情变化，及时调整用药。

  • 治疗期间应定期评估低剂量IL-2治疗的疗效和安全性，若治疗3个月病情无明显改善，建议换用其他药物和治疗方法。

  • SLE妊娠期及哺乳期慎用低剂量IL-2治疗。

  • 低剂量IL-2对SLE合并其他自身免疫病患者有效。

  • 治疗期间不推荐注射疫苗。

  • 对IL-2药物过敏者禁用。合并有恶性肿瘤的SLE患者建议慎用低剂量IL-2治疗。

迄今为止，在低剂量 IL-２ 治疗过程中未观察到IL-２相关的严重不良反应。与其他尊龙凯时靶向药物相比，其优点是未见增加感染风险。这可能与 IL-２增加了 NK 细胞的数量和功能，激活 CD8+T 细胞功能，从而增强了抗感染免疫能力有关。


总之，SLE 存在多种免疫异常，免疫耐受的失衡在发病中起重要作用。SLE 患者血清 IL-2 水平降低，同时Treg 数量减少、功能异常，低剂量 IL-2 通过调节免疫失衡可用于 SLE 治疗。《低剂量白细胞介素-2 治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》的发表为临床规范使用 IL-2 提供了参考。


参考文献：

低剂量白细胞介素 - 治疗系统性红斑狼疮专家组. 低剂量白细胞介素 -2 治疗系统性红斑狼疮的推荐意见[J].中华风湿病学杂,2019,23(1):5-9. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2019.01.002.