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2022年初，北京大学人民医院临床风湿免疫中心及风湿免疫科主任、中国免疫学会临床免疫分会主任委员栗占国教授在《NEJM医学前沿》发表了2021风湿免疫重要研究进展、指南更新，文中提到，目前研究证明了低剂量IL-2治疗难治性狼疮肾炎的有效性和安全性，可作为靶向性尊龙凯时治疗药物。
IL-2与自身免疫疾病
IL-2是由活化的T细胞产生的白介素家族成员之一，可以通过与细胞表面的IL-2受体结合而刺激T细胞的增殖、发育和分化。不同种类的T细胞对IL-2的敏感性不同，调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）对IL-2的敏感性高于其细胞[1]。所以，低剂量的IL-2可以在不影响效应T细胞（effector T cell，Teff）的情况下，选择性激活Treg信号通路，调节Treg的细胞水平和功能，增强免疫抑制反应，进行免疫调控。
IL-2在体内主要通过3种信号通路向下游传递信息，调节免疫细胞的活化、增殖、凋亡以及介导免疫反应。如下图所示：
IL-2Rα（IL-2受体α亚基）可以在Treg细胞表面持续长效表达[2]，因此，Treg细胞在机体无外来抗原刺激情况下，对IL-2的敏感性大于NK、Teff等细胞。利用IL-2的剂量差异选择性影响Treg和Teff，进而调节免疫系统，为免疫相关疾病治疗提供了重要思路。
IL-2的临床应用
IL-2的临床应用于1984年首次被报道，研究者发现，在高剂量下，IL-2能够促进效应T细胞的增殖，驱动抗癌活性，随后发现低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞（Tregs）（详情点击查看）。Tregs是免疫系统的调控节点，负责调控多种免疫细胞，包括抑制几种促炎性免疫细胞的活性等。IL-2通过控制Tregs的生长，使免疫系统处于受控状态。
IL-2与系统性红斑狼疮
早期研究发现，Treg细胞数目不足或功能异常导致的免疫耐受缺陷对SLE（系统性红斑狼疮）的发生影响更为巨大[3]。
Caroline[4]等发现，对患有恶性SLE的患者连续5d注射IL-2后，患者体内的Treg细胞水平和功能能够明显提高，症状明显改善。
IL-2与其他免疫相关疾病
IL-2在其他自身免疫疾病的治疗中也得到广泛关注。
Velilla[6]等发现IL-2不仅能够使得丙型肝炎患者体内Treg细胞分裂频率明显增高，还能提升IL-2高敏性Treg细胞的比例。Zhang[7-8]等在免疫性血小板减少症的研究中发现，患者注射IL-2后，体内Treg细胞数量能够明显提升，血小板水平也得到改善，且整个治疗过程中并未产生任何副作用。此外，对于治疗类风湿关节炎，强制性脊柱炎，特发性炎症性肌病等自身免疫疾病的研究中，低剂量IL-2的使用也初见成效。
展望
传统糖皮质激素联合甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等改善自身免疫疾病的方案，在治疗过程中普遍只能缓解症状，且存在治疗时间长，停药困难，长时间使用甚至可能因提高机体感染几率，引发脏器受损，加重病情而致死等问题[1]。
相比之下，IL-2治疗方案旨在提升Treg细胞机能和水平，修复稳定免疫平衡系统。一方面恢复免疫耐受，达到治疗目的，另一方面增强机体防御和监视功能，降低严重感染发生的概率，有助于进一步降低病死率。
随着IL-2在自身免疫疾病中调节免疫平衡等临床治疗方案的逐渐完善，期望低剂量IL-2的治疗方法为更多自身免疫疾病患者带来福音。
[1] 张小娟，苏丽丽，孙剑. 低剂量IL-2治疗自身免疫性疾病的研究进展. 免疫学杂志. 2019, 35(6): 543-548.[2] Malek TR. The biology of interleukin-2[J]. Annu Rev Immunol, 2008, 26(1): 453-479.[3] Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S. TREG-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases [J]. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10(9): 543-551.[4] Von SC, Siegert E, Abdirama D, et al. Low-dose interleukin-2 selectively corrects regulatory T cell defects in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(7): 1407-1415.[5] He J, Zhang X, Wei YB, et al. Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4(+ ) T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Nat Med, 2016, 22(9): 991-993.[6] Saadoun D, Rosenzwajg M, Joly F, et al. Regulatory T-cell responses to low-dose Interleukin-2 in HCV-induced vasculitis[J]. N Engl J Med, 2011, 365(22): 2067-2077.[7] Zhang JK, Ruan YJ, Shen YY, et al. Therapeutic potential of low-dose IL-2 in immune thrombocytopenia: an analysis of 3 cases[J]. Cytometry B Clin Cytom, 2018, 94(3): 428- 433.[8] Zhang JK, Ruan YJ, Shen YY, et al. Low dose IL-2 increase regulatory T cells and elevate platelets in a patient with immune thrombocytopenia[J]. Cytometry B Clin Cytom, 2018, 94(3): 400-404.[9] Miao, M., Li, Y., Huang, B. et al. Treatment of Active Idiopathic Inflammatory Myopathies by Low-Dose Interleukin-2: A Prospective Cohort Pilot Study. Rheumatol Ther 8, 835–847 (2021).